Sylvain Meloche

Signalisation et croissance cellulaire
Professeur titulaire
Faculté de médecine - Département de pharmacologie et physiologie
Pavillon Marcelle-Coutu, local 2306-5
514 343-6966

Expertise de recherche

Le laboratoire Meloche étudie les mécanismes de signalisation qui contrôlent la division cellulaire, la différenciation et la survie des cellules normales et cancéreuses. Un objectif de ces travaux est l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement du cancer basées sur ces mécanismes. La prolifération tissulaire est un processus finement contrôlé qui résulte d’un équilibre entre la division et la mort cellulaire. Chez les organismes multicellulaires, les cellules interrogent continuellement leur environnement sur la présence de nutriments et de signaux (mitogènes, facteurs trophiques, stress) afin de décider si elles doivent s’auto-renouveler, proliférer, se différencier ou mourir. Une mauvaise interprétation de ces signaux peut entraîner le développement d’un cancer. Le laboratoire utilise une approche interdisciplinaire combinant la biologie moléculaire, la génomique, les modèles animaux et la chimie biologique afin de comprendre comment les voies de signalisation contrôlent le destin des cellules normales et cancéreuses. Définir l’importance et l’inter-connectivité de ces évènements de signalisation permettra de mieux comprendre le processus de transformation maligne et aidera à l’identification de nouvelles molécules ciblées pour le traitement du cancer.

 

L’équipe de Sylvain Meloche s’intéresse en particulier au mode d’action, à la régulation et au ciblage des protéines kinases de la famille des MAP kinases et des tyrosine kinases de la famille SRC, connues comme des régulateurs essentiels de la prolifération cellulaire et de la progression tumorale. Son laboratoire a développé de nombreux modèles de souris génétiquement modifiées pour étudier le rôle physiopathologique de ces enzymes et de nouveaux inhibiteurs pharmacologiques. Spécifiquement, le laboratoire a contribué à la validation des kinases YES et SRC comme des cibles thérapeutiques dans les cancers du foie, pancréas, poumons et certains sarcomes. Les inhibiteurs de YES/SRC font présentement l’objet d’évaluation précliniques avancées dans ces cancers. D’autres travaux du professeur Meloche ont révélé un rôle important de la MAP kinase ERK3 dans le développement et la progression du cancer du sein. L’équipe a identifié de nouveaux inhibiteurs de ERK3 en cours d’optimisation. Enfin, l’équipe du professeur Meloche s’intéresse depuis longtemps au système ubiquitine-protéasome de dégradation des protéines et à son rôle dans la signalisation et la prolifération cellulaire. Un des objectifs est de montrer que certaines composantes de ce système de régulation constituent des biomarqueurs de réponse et des cibles thérapeutiques potentielles dans le cancer.

 

Biographie

Après l’obtention de son diplôme de doctorat en pharmacologie moléculaire à l’Université de Montréal, en 1988, Sylvain Meloche effectue un stage postdoctoral en immunologie à l’Institut de recherches cliniques de Montréal, puis un second en biochimie à l’Université de Nice en France. En 1992, il débute sa carrière d’enseignement et établit ses activités de recherche au Centre hospitalier de l’Université de Montréal. En 2003, il se joint à l’Institut de recherche en immunologie et cancérologie (IRIC) en tant que membre fondateur. Il est professeur titulaire au Département de pharmacologie et physiologie de la Faculté de médecine de l’Université de Montréal.

Affiliations de recherche UdeM

Pour en savoir plus

Publications

  1. Meloche S, Pouysségur J. The ERK1/2 mitogen-activated protein kinase pathway as a master regulator of the G1 to S phase transition. Oncogene 2007; 26: 3227-3239.
  2. Déléris P, Trost M, Topisirovic I, Tanguay PL, Borden KL, Thibault P, Meloche S. Activation loop phosphorylation of ERK3/ERK4 by group I p21-activated kinases (PAKs) defines a novel PAK-ERK3/4-MAPK-activated protein kinase 5 signaling pathway. J Biol Chem 2011; 286: 6470-6478.
  3. Ceccarelli DF, Tang X, Pelletier B, Orlicky S, Neculai D, Chou YC, Ogunjimi A, Al-Hakim A, Varelas X, Wasney G, Vedadi M, Dhe-Paganon S, Xie W, Plantevin V, Cox S, Lopez-Girona A, Mercurio F, Wrana J, Durocher D, Meloche S, Webb DR, Tyers M, Sicheri F. An allosteric inhibitor of the human Cdc34 ubiquitin conjugating enzyme. Cell 2011; 145: 1075-1087.
  4. Duhamel S, Hébert J, Gaboury L, Bouchard A, Simon R, Sauter G, Basik M, Meloche S. Sef downregulation by Ras causes MEK1/2 to become aberrantly nuclear localized leading to polyploidy and neoplastic transformation. Cancer Res 2012; 72: 626-635.
  5. Frémin C, Saba-El-Leil MK, Lévesque K, Ang SL, Meloche S. Functional Redundancy of ERK1 and ERK2 MAP Kinases during Development. Cell Rep 2015; 12: 913-921.
  6. Girondel C, Pasquin S, Lévesque K, Saba-El-Leil MK, Langlois M-J, Rivard N, Friesel R, Servant M, Gauchat J-F, Lesage S, Meloche S. Loss of interleukin-17RD promotes chronic inflammation-associated tumorigenesis. Oncogene 2021; 40: 452-464.
  7. Mathien S, Tesnière C, Meloche S. Regulation of MAP kinase signaling pathways by the ubiquitin-proteasome system and pharmacological potential. Pharmacol Rev 2021; 73: 263-296.
  8. Guégan J-P, Lapouge M, Voisin L, Saba-El-Leil M, Tanguay P-L, Lévesque K, Brégéon J, Mes- Masson A-M, Lamarre D, Haibe-Kains B, Trinh VQ, Soucy G, Bilodeau M, Meloche S. Signaling by the tyrosine kinase Yes promotes liver cancer development. Sci Signal 2022; 15: eabj4743.
  9. Houles T, Lavoie G, Nourreddine S, Cheung W, Vaillancourt-Jean É, Guérin CM, Bouttier M, Grondin B, Saba-El-Leil MK, Angers S, Meloche S, Roux PP. CDK12 is hyperactivated and a synthetic-lethal target in BRAF-mutated melanoma. Nat Commun 2022; 13: 6457.
  10. Lapouge M, Meloche S. A renaissance for YES in cancer. Oncogene 2023; 42: 3385-3393.
  11. Pelletier B, Duhamel S, Tambutet G, Jarvis S, Cléroux P, David M, Tanguay PL, Voisin L, James C, Lavoie R, Gareau Y, Flynn-Robitaille J, Lorca T, Ruel R, Marinier A, Meloche S. Discovery of benzodiazepine-based inhibitors of the E2 enzyme UBCH10 from a cell-based p21 degradation screen. ACS Chem Biol 2023; 18: 1039-1046.
  12. Tesnière C, Boudghene-Stambouli F, Severin M, Poet M, Voisin L, Ponniah M, Pascariu M, Bonneil E, Trempe JF, Thibault P, Counillon L, Pedersen SF, Meloche S. Intracellular pH regulates ubiquitin-mediated degradation of the MAP kinase ERK3. Proc Natl Acad Sci USA 2025; 122: e2501825122.